陈曦贝勒医学院

绝大多数的癌症病人死于远端器官的转移。骨骼是包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多种常见癌症发生转移最频繁的器官。研究显示，在原位肿瘤发展的早期癌细胞即可扩散到骨髓。骨微环境赋予肿瘤细胞抵抗辅助治疗并获得继续转移到其他器官的能力【1-3】。有意思的是，临床上有相当一部分的骨转移的诊断具有明显的迟滞性。这一现象是由于早期播散进入骨髓的肿瘤细胞经历了历时不等的休眠阶段【4】。播散肿瘤细胞的休眠受到其内在因素与相应微环境的共同调节，比如有研究显示休眠肿瘤细胞位于血管周边，血管内皮细胞分泌的TSP1维持肿瘤细胞的静息状态【5】。然而对于骨髓播散细胞脱离休眠状态、起始转移过程的了解还比较有限。

人一生之中有相当比例的骨骼一直处于持续的重塑过程，即动态的旧骨吸收和新骨形成过程。这一过程不仅调控了骨折后损伤骨骼的替换过程，还直接介导了日常活动造成的骨微损伤修复。近日， Cancer Discovery杂志在线发表了来自美国贝勒医学院题为Bone metastasis initiation is coupled with bone remodeling through osteogenic differentiation of NG2+ cells 的研究论文。利用多种动物模型，研究人员发现骨重塑过程中NG2+骨髓间充质前体/干细胞的成骨分化起始了早期骨转移的发生。

骨转移病人中常见病理性骨折，而这一现象通常认为是由于骨转移晚期肿瘤细胞、成骨细胞和破骨细胞之间的互作（即vicious cycle）破坏了骨骼的完整性导致【6】。然而有研究报道未转移病人在发生骨折后转移风险明显提高，提示骨损伤也可以是转移发生的原因【7】。在这一研究中，作者首先利用小鼠肺癌细胞LLC1在野生型小鼠的自发转移模型结合骨折模型，显示骨折可导致事先移除皮下肿瘤的小鼠在损伤部位出现较多转移（图一A）。一种可能的解释是骨折导致的免疫反应促进了休眠肿瘤细胞的苏醒。然而作者在相应模型中并未观察到明显的免疫细胞浸润差异，但在损伤部位观察到明显的成骨谱系细胞富集。之前的工作显示骨转移早期成骨谱系形成的成骨壁龛促进了肿瘤细胞的生长【8】，然而骨中成骨谱系前体细胞（或间充质干细胞）具有不同的亚群，不同亚群在骨转移过程的作用还不清楚。因此作者结合谱系敲除小鼠模型揭示了NG2+骨基质细胞亚群的敲除特异性地抑制了生理（稳态）和病理（骨折）情况下转移肿瘤在骨中的快速增长过程（图一B）。结合一系列的骨发育和谱系示踪实验，作者证实NG2+细胞亚群是具有体内成骨能力的骨间充质干细胞（图一C），移除该细胞亚群可明显抑制骨骼的损伤修复和稳态下新骨的形成。

骨组织透明化结合深层成像技术显示在骨转移发生早期播散肿瘤细胞与NG2+细胞具有明显的共定位，且微小转移灶的大小和其与NG2+细胞之间的距离负相关，提示肿瘤细胞与NG2+细胞的互作促进转移灶的生长（图二A）。在体外共培养实验中，作者发现肿瘤细胞与NG2+细胞的直接接触对肿瘤细胞在无血清条件下的克隆化生长至关重要。与NG2-骨基质细胞亚群相比，NG2+细胞对表达E-cadherin的肿瘤细胞具有更明显的促增殖和促迁移作用（图二B）。进一步，作者发现NG2+细胞高表达能够与肿瘤细胞表面E-cadherin形成异型黏着连接的N-cadherin分子。NG2+细胞上的N-cadherin具有双重作用，一方面其介导骨基质细胞与肿瘤细胞之间的直接接触并激活肿瘤细胞下游的促增殖信号，另一方面其表达水平在成骨分化过程中进一步上调。在NG2+细胞中特异性敲除N-cadherin削弱了骨的重塑能力以及骨转移发生（图二C）。最后，作者证实了在多种不同癌症病人的骨转移样本中均存在肿瘤细胞-NG2+细胞之间的直接接触，并且相关分子的高表达与骨转移的不良表型相关。

综上，研究人员通过动物模型和临床样本报道了骨组织损伤修复中一种非免疫系统依赖的促转移生长机制，揭示了骨转移起始过程的微环境调控，并证实了转移壁龛的动态改变在唤醒休眠肿瘤细胞中的重要作用。

本研究主要合作者包括贝勒医学院陈曦教授、休斯顿卫理公会医院研究所王天赐教授（Stephen Wong）、得州大学医学分部Zbigniew Gugala教授和MD Anderson癌症中心Robert Satcher教授等实验室。通讯作者张翔教授是贝勒医学院Lester and Sue Smith Breast Center代理系主任、The William T. Butler Endowed Chair和McNair Scholar。实验室内多位成员参与了该研究并作出重要贡献。

张翔教授实验室主要利用动物模型和多种前沿手段研究乳腺肿瘤免疫微环境和早期骨转移发生的细胞分子机制，并曾获得多项癌症研究领域的重要奖项。现实验室有多个博士后位置空缺，欢迎能够自我驱动、对学术研究职业有兴趣的相关方向博士申请。第一作者张伟杰本科及博士均毕业于中国科学技术大学，于2016年加入张翔教授实验室进行博士后研究。张伟杰博士在Cell、Cancer Discovery、Nature Cell Biology、Development Cell、Cancer Research等领域内顶尖杂志发表多篇第一作者或共同第一作者文章，并于近期加入浙江大学生命科学研究院组建实验室，拟围绕乳腺癌转移复发的克隆演化、微环境因素以及表观遗传机制开展独立研究，热忱欢迎志同道合、对学术研究有纯粹热情、自律的trainee加入实验室共同成长。

原文链接：

https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-0220

制版人：十一

参考文献

1. Bado, I. L. et al. The bone microenvironment increases phenotypic plasticity of ER+ breast cancer cells. Dev. Cell 56, 1100-1117.e9 (2021).

2. Carlson, P. et al. Targeting the perivascular niche sensitizes disseminated tumour cells to chemotherapy. Nat. Cell Biol. 21, 238–250 (2019).

3. Zhang, W. et al. The bone microenvironment invigorates metastatic seeds for further dissemination. Cell 184, 2471-2486.e20 (2021).

4. Sosa, M. S., Bragado, P. & Aguirre-Ghiso, J. A. Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening field. Nat. Rev. Cancer 14, 611–22 (2014).

5. Ghajar, C. M. et al. The perivascular niche regulates breast tumour dormancy. Nat. Cell Biol. 15, 807–817 (2013).

6. Esposito, M., Guise, T. & Kang, Y. The biology of bone metastasis. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 8, a031252 (2018).

7. Obi, N., Werner, S., Thelen, F., Becher, H. & Pantel, K. Metastatic Breast Cancer Recurrence after Bone Fractures. Cancers 2022, Vol. 14, Page 601 14, 601 (2022).

8. Wang, H. et al. The Osteogenic Niche Promotes Early-Stage Bone Colonization of Disseminated Breast Cancer Cells. Cancer Cell 27, 193–210 (2015).

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